王立群認為，5年之內(nèi)大家就會看到細胞療法不再局限于自體CAR-T產(chǎn)品，應該會有各種各樣不同類型的細胞被改造應用。“希望星奕昂的研發(fā)管線在這五年中與行業(yè)共同發(fā)展壯大，在不斷的挑戰(zhàn)中蛻變成功，為完成開發(fā)新一代通用，可量產(chǎn)化，可治療實體瘤的免疫細胞產(chǎn)品做出貢獻，為患者造福?！?/pre>

編者按：他們創(chuàng)辦的公司或已是獨角獸，或剛啟動種子輪，或已家喻戶曉，或長期身居幕后，或正起于微末，但他們都是中國新經(jīng)濟的微觀脈搏，是這輪產(chǎn)業(yè)和技術(shù)升級的微觀主導者和實踐者，不同行業(yè)成千成萬的他們的身影匯聚，投射變革的洪流。

《科創(chuàng)板日報》 “連線創(chuàng)始人/CEO”欄目，主要關(guān)注創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)型企業(yè)，以企業(yè)創(chuàng)始人/CEO的訪談為一手信源，讓成長中的創(chuàng)業(yè)公司走入公眾和市場視野，并發(fā)掘最新技術(shù)和產(chǎn)業(yè)趨勢，每周五21時準時推送。
《科創(chuàng)板日報》6月10日訊（記者 金小莫）“人生就像是拼圖，在沒有拿到最后一塊之前，沒有人能預言，到底會拼出怎樣的圖案?！痹L談到一半的時候，王立群博士突然有感而發(fā)。

此時的他從明星細胞治療公司復星凱特生物科技有限公司（下稱：復星凱特）卸下了首席執(zhí)行官一職，創(chuàng)立星奕昂（上海）生物科技有限公司（下稱：星奕昂）任董事長兼首席執(zhí)行官正好一周年之際。他個人的事業(yè)也從CAR-T切換至CAR-NK賽道，希望在細胞治療領(lǐng)域再向前沿邁進一步。
有意思的是，王立群學術(shù)背景并不是專攻細胞藥物。他博士畢業(yè)于美國馬里蘭大學植物分子生物學，本著治病救人的初衷，博士后改修美國國立衛(wèi)生研究院老年研究所的退行性疾病專業(yè)，此后先后就職于寶潔、百時美施貴寶、阿斯利康、葛蘭素史克等外資藥企，做的都是小分子化學藥物。
“我干過藥品研發(fā)、也干過項目管理，最后做企業(yè)管理，一步一步下來，才發(fā)現(xiàn)，人生的每一步竟沒有一步是浪費的?！蓖趿⑷赫f。
從CAR-T到CAR-NK，王立群的事業(yè)發(fā)展因何換道？背后又有何邏輯？星奕昂又有著怎樣的發(fā)展基因？近一年的進展如何？在由海金格醫(yī)藥舉辦的一場細胞類產(chǎn)品研討會上，《科創(chuàng)板日報》記者就此與王立群博士進行了訪談。
為解決細胞治療的三大痛點
王立群，是國內(nèi)細胞治療領(lǐng)域的元老級人物。
2017年，他掛帥復星凱特生物科技有限公司（下稱：復星凱特），執(zhí)掌創(chuàng)始CEO一職。歷時四年，完成了中國首款獲批上市的CAR-T細胞治療藥物奕凱達（阿基侖賽注射液）的技術(shù)轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)產(chǎn)線，臨床試驗和注冊申報工作，親手搭建起商業(yè)運營模式，并聯(lián)合醫(yī)院、商業(yè)保險、醫(yī)藥流通等各方面，把從患者收治、藥物制備、細胞藥物冷鏈運輸、患者注射、支付等細胞治療產(chǎn)業(yè)鏈的各個環(huán)節(jié)全部打通，并進行規(guī)范化、建章立制。
可以說，中國細胞治療的市場教育、監(jiān)管審批方案等方面都有王立群的智慧。
“如何將個性化的細胞治療藥物通用化(異體使用)？如何實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)？如何攻克實體瘤？”面對《科創(chuàng)板日報》記者的采訪，王立群稱，隨著自己對于細胞治療的深入了解，這三個問題越發(fā)困惑著他。
“在這三個問題中，無論在任何一個問題能得到回答，都會成為細胞治療領(lǐng)域的顛覆性創(chuàng)新?！蓖趿⑷赫f，他感覺到自己已站在了巨大的機會風口之前。
另一方面，因細胞與基因治療技術(shù)很有可能在一些適應癥中治愈腫瘤，從而創(chuàng)造人類與疾病斗爭史上的新奇跡，它也成為生物醫(yī)療中的“新貴”。數(shù)據(jù)顯示，截至2021年4月16日，全球共有2073種活性細胞治療藥物研發(fā)管線，比2020年同期增加了572種，增長率為38%。
相較于大體系內(nèi)的安穩(wěn)，對于王立群來說，他更渴望打破現(xiàn)有的框架，去做2.0、3.0甚至是4.0版本的源頭式創(chuàng)新，并用這些創(chuàng)新開發(fā)出有臨床價值導向的通用型可治療實體瘤的新一代細胞治療產(chǎn)品。
機會于2020年初終于出現(xiàn)。當時，奕凱達正式被藥品審評中心納入優(yōu)先審評，王立群的工作壓力也相對減輕了很多，有時間開始查閱大量的學術(shù)文件，并思考上述三個問題的對策。這個時候，比CAR-T更前沿、更創(chuàng)新的CAR-NK擊中了他。
CAR-NK有攻克實體瘤的潛質(zhì)
這是因為，從基礎(chǔ)原理上來說，同作為人體免疫細胞的NK細胞較T細胞來說，功能更多面：
在面對外敵入侵時，NK細胞構(gòu)成了人體免疫系統(tǒng)中天然的第一道防線，它像是“巡邏隊”，自身裝備了許多的“傳感器”，能夠感知周圍環(huán)境的變化，一旦發(fā)現(xiàn)非自我細胞，就能發(fā)起攻擊；T細胞則是第二道防線，它好比是“特戰(zhàn)部隊”，需要經(jīng)過特別培訓才能戰(zhàn)斗。由于火力強大，只有當槍頭瞄準目標后，T細胞才會發(fā)起特異攻擊，以免誤傷。
基于這種特性，在對T細胞進行基因改造，使之成為CAR-T治療藥物時，往往容易“火力過猛”——只要是帶有特定靶點的細胞，不論是否是腫瘤細胞，都會成為CAR-T的打擊對象，容易造成治療副作用。
也因此，T細胞的攻擊是基于靶點的，是特異性的，而NK細胞則是廣譜的。當腫瘤細胞靶點呈異質(zhì)化時，廣譜的NK細胞就能更有力地發(fā)揮殺傷作用。
“實際上，我們很難找到某種抗原在某一腫瘤中有100%的表達，且該抗原不在其他正常細胞中表達。這也是為什么CAR-T在治療實體瘤中還未能取得較大突破的原因之一。”王立群說，而NK細胞，因自身不具有靶向性，以NK為基礎(chǔ)制成CAR-NK也就可能避免了CAR-T在治療實體瘤時的異質(zhì)性問題！
NK細胞殺傷腫瘤的關(guān)鍵因素：人體中存在一種名為主要組織相容性復合體（MHC）的分子。用來遞呈靶點給T細胞識別進而殺傷。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞為了逃避T細胞的攻擊，會抑制MHC分子的表達，不過，弄巧成拙的是，MHC分子一旦減少，即會被NK細胞感知，并被激活。
“人體的免疫系統(tǒng)真的非常神奇，NK細胞和T細胞就這樣打配合戰(zhàn)，在正常的免疫體系里，腫瘤細胞哪怕是躲得了第一把槍，也很難再躲過第二把槍?！蓖趿⑷赫f。
國際上在NK治療腫瘤方面的研究結(jié)果更堅定了他的想法。據(jù)悉，截至目前，已經(jīng)有逾30項臨床研究（600名患者，含異體移植）證明了NK細胞的安全性和耐受性，無患者出現(xiàn)移植物抗宿主病、高級別的細胞因子風暴或神經(jīng)毒性等副作用。
干細胞解決量產(chǎn)難題
2021年6月，王立群辭去了復星凱特CEO一職，下海創(chuàng)業(yè)。
一個月后，星奕昂就得到了由禮來亞洲基金領(lǐng)投，IDG資本和夏爾巴投資跟投的4000萬美元的天使輪融資；兩周后，公司開始全面運作：招聘了十幾名員工，并開啟了在上海外高橋自貿(mào)區(qū)生命科學園區(qū)研發(fā)生產(chǎn)設(shè)施的設(shè)計和裝修；9月，研發(fā)實驗室建成并投入使用；10月，完成首批IPSC細胞株入庫；12月，星奕昂的企業(yè)員工數(shù)上升至55人，同時研發(fā)生產(chǎn)一體化中心建成并啟用——這就是王立群速度。
隨著星奕昂的運營，關(guān)于細胞治療的量產(chǎn)，也逐漸從王立群的設(shè)想向現(xiàn)實落地。
“從科學上講，NK細胞既可以從患者本身或健康供者的外周血中分離出來，也可以從臍帶血等其它組織中分離出來，經(jīng)導入CAR后成為原代的CAR-NK治療產(chǎn)品?！蓖趿⑷赫f，但原代細胞產(chǎn)品仍然面臨著源頭反復取樣，有限的擴增量產(chǎn)，混合的終產(chǎn)品成分等不利因素。如果選用多能干細胞iPSC進行體外擴增分化成NK，那么不僅可以實現(xiàn)更高的再現(xiàn)性和量產(chǎn)化，而且質(zhì)量更可控，生產(chǎn)成本也可以得到顯著降低。
同時，iPSC作為單克隆細胞株，可以建立了一個同質(zhì)的細胞庫，進行各種基因編輯操作，然后通過全基因組分析，確認編輯結(jié)果，避免了編輯原代細胞可能引發(fā)的效率和脫靶問題，選擇完全滿足我們編輯要求的單克隆細胞制備出龐大的工作細胞庫，便可周而復始地生產(chǎn)出安全可靠的產(chǎn)品。
“將編輯過的iPSC作為起始原料，往免疫細胞分化的方面進行工藝開發(fā)及應用，將更像是傳統(tǒng)生物藥品生產(chǎn)，加上其本身還具備無限擴增的能力，可能會實現(xiàn)真正的量產(chǎn)化。”王立群越說越興奮，“這樣，CAR-NK的生產(chǎn)就會像抗體藥的生產(chǎn)一樣，每次只需從工作細胞庫中取出一管子，進行擴增、純化即可，可以是取之不盡用之不竭！如果可以實現(xiàn)，那么我們就根本解決了量產(chǎn)化和現(xiàn)貨供應的問題！”
大膽的創(chuàng)新已經(jīng)挺進到了細胞治療的最前沿。截至目前，國內(nèi)還沒有一例iPSC-CAR-NK產(chǎn)品報批臨床試驗，在國際上，也僅有幾家同行可提供些許參照。
與之相伴的，難免有壓力、孤獨與不確定感：NK細胞更像百米短跑選手，殺傷速度快且范圍廣泛，但持續(xù)性不如T細胞；另外NK細胞容易受到腫瘤微環(huán)境的影響……這些問題又要怎么解決？
“我們是走在了無人區(qū)中，目標就在那里，但路徑在哪里？完全需要自己去摸索。”王立群稱自己像是一個偵探，在人體細胞這本奇書面前，不斷答疑解惑、驗證方案，直至找出那把金鑰匙。
“你需要把大腦清零，從頭開始想這個產(chǎn)品如何做。一定要把產(chǎn)品的特點理解透了，對比原來傳統(tǒng)藥物的做法，一定要要多問幾個是否合適的問題。在這個領(lǐng)域有很多創(chuàng)新的事情要做，真正能照搬的東西實際上很少?！蓖趿⑷赫f。
如今，星奕昂即將“滿周歲”，王立群的內(nèi)心更加篤定。
“平臺技術(shù)的建立和管線開發(fā)的戰(zhàn)略已經(jīng)明確，我們有豐富的細胞治療產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗，有切實可行的自主研發(fā)和外部合作，有高效的團隊合作精神和執(zhí)行力，也有慧眼的頭部風險基金投資人的青睞和支持。相信我們有足夠的機會去再一次證明自己?！蓖趿⑷悍Q，他認為5年之內(nèi)大家就會看到細胞療法不再局限于自體CAR-T產(chǎn)品，應該會有各種各樣不同類型的細胞被改造應用。
“希望星奕昂的研發(fā)管線在這五年中與行業(yè)共同發(fā)展壯大，在不斷的挑戰(zhàn)中蛻變成功，為完成開發(fā)新一代通用，可量產(chǎn)化，可治療實體瘤的免疫細胞產(chǎn)品做出貢獻，為患者造福?！蓖趿⑷悍Q。
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