《安安訪談錄》是界面財聯(lián)社執(zhí)行總裁徐安安出品的一檔深度訪談類欄目。從投資角度對話1000位行業(yè)領(lǐng)軍人物，覆蓋傳媒創(chuàng)新、VC/PE、信息服務(wù)、金融科技、交易體系、戰(zhàn)略新興等方向。

《科創(chuàng)板日報》 “連線創(chuàng)始人/CEO”欄目，主要關(guān)注創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)型企業(yè)，以企業(yè)創(chuàng)始人/CEO的訪談為一手信源，讓成長中的創(chuàng)業(yè)公司走入公眾和市場視野，并發(fā)掘最新技術(shù)和產(chǎn)業(yè)趨勢。

本期訪談人物：

丹碼生物聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官，邴楠

|個人介紹：

邴楠博士是丹碼生物的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官。在創(chuàng)辦丹碼生物前，他曾擔(dān)任輝瑞公司人類遺傳學(xué)靶標(biāo)學(xué)高級總監(jiān)。在輝瑞任職期間，他利用遺傳學(xué)數(shù)據(jù)成功推動多個全球首創(chuàng)的候選藥物管線進(jìn)入臨床階段，并取得了臨床驗證和成功獲批。

在加入輝瑞之前，邴楠博士在葛蘭素史克的遺傳學(xué)部門擔(dān)任研究員一職。他在輝瑞和葛蘭素史克共任職16年，是一位在跨國制藥公司擁有豐富經(jīng)驗的華人高管，特別是在利用遺傳學(xué)數(shù)據(jù)推動創(chuàng)新藥物研發(fā)方面，擁有獨特的思考和見解。

|第一標(biāo)簽：

疾病遺傳學(xué)家，生物醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)人

|公司簡介：

丹碼生物（D2M）成立于2020年，由原輝瑞公司人類遺傳學(xué)靶標(biāo)學(xué)高級總監(jiān)邴楠博士，和原德國默克腫瘤免疫學(xué)總監(jiān)章東博士共同創(chuàng)立。D2M的名字寓意著"Data to Medicine"，即通過疾病遺傳學(xué)和多組學(xué)大數(shù)據(jù)驅(qū)動創(chuàng)新，致力于成為全球領(lǐng)先的醫(yī)藥公司。

團(tuán)隊匯聚了一群在產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗和學(xué)術(shù)背景上都極為豐富的科學(xué)家，涵蓋從基因組學(xué)大數(shù)據(jù)分析靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)確認(rèn)，到大分子藥物開發(fā)驗證生產(chǎn)，以及臨床開發(fā)的全產(chǎn)業(yè)鏈。丹碼生物通過自主基因組學(xué)數(shù)據(jù)分析平臺，發(fā)現(xiàn)高度可信的新靶標(biāo)，打造高質(zhì)量的藥物分子，提高臨床成功率。

2023年12月底，丹碼生物收到了其首個管線——DM919泛瘤種適應(yīng)癥檢查點抑制劑單抗的IND（新藥臨床試驗申請）的FDA批件，將在中美開展多中心臨床試驗，評估單藥治療及與anti-PD1單抗聯(lián)合治療在晚期實體瘤患者中的安全性和有效性。

在國內(nèi)創(chuàng)新藥蓬勃發(fā)展的當(dāng)下，創(chuàng)新藥企收獲IND批件并不算稀奇，但丹碼生物的DM919是條相對特殊的管線，它的靶點是基于遺傳學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)的，且有望成為全球NK及T細(xì)胞檢查點抑制劑的First-in-class藥物（首創(chuàng)新藥）。

用遺傳學(xué)去做全新靶點的藥物開發(fā)，是條少有人走的路。傳統(tǒng)的新藥靶點研發(fā)，是通過生物學(xué)機制的積累，信號通路先在體外驗證，再進(jìn)行動物實驗最后在人體上驗證。這個過程中，靶點和生物學(xué)機制的不確定性強、失敗率高，是first-in-class藥物研發(fā)的“難關(guān)”。

丹碼生物卻提供了一種新思路。公司創(chuàng)始人邴楠博士說，“傳統(tǒng)藥物開發(fā)的瓶頸，是進(jìn)入人體臨床后的高失敗率，這是因為動物實驗和體外實驗跟人體的環(huán)境本身就有巨大差異。但通過人類遺傳學(xué)進(jìn)行藥物開發(fā)，一開始就是從人類數(shù)據(jù)出發(fā)，直接驗證是否在人身上有效，這是個根本性的改變。”

研究顯示，有遺傳基因數(shù)據(jù)支持的新藥研發(fā)項目，II期臨床成功率得到2倍以上的提高。遺傳學(xué)數(shù)據(jù)驅(qū)動的價值，不僅體現(xiàn)在提高了臨床藥物開發(fā)的成功率上，更關(guān)鍵的是能不斷挖掘出可信度高的全新靶點。在丹碼生物的在研管線中，進(jìn)度最快的三條有兩條都有First-in-class的潛力，還儲備了多個全球首創(chuàng)靶點。

用遺傳學(xué)驅(qū)動靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)

把“遺傳學(xué)”和“新藥研發(fā)”結(jié)合起來，跟創(chuàng)始人邴楠博士的職業(yè)路徑有關(guān)。他二十多年的學(xué)習(xí)和研究生涯都專注在遺傳學(xué)領(lǐng)域，2004年獲得弗吉尼亞理工大學(xué)遺傳學(xué)和生物信息學(xué)博士學(xué)位后，加入GSK人類遺傳學(xué)團(tuán)隊，在那里潛心耕耘了8年時間。

在當(dāng)時的大型跨國藥企中，用遺傳學(xué)驅(qū)動藥物發(fā)現(xiàn)也還在摸索階段。但隨著全基因組關(guān)聯(lián)技術(shù)日趨成熟，大量的疾病相關(guān)遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)開始涌現(xiàn)，這些技術(shù)揭示了數(shù)十萬個遺傳變異與復(fù)雜的、多基因的常見疾病之間的關(guān)聯(lián)，即主要由多個基因變異和環(huán)境中外在因素的綜合效應(yīng)引起的疾病。

但遺傳學(xué)數(shù)據(jù)如何直接影響到新藥研發(fā)，在跨國藥企里也是個新課題，邴楠博士是最早系統(tǒng)性研究這一方向的人之一。

2012年，他加入了輝瑞，領(lǐng)導(dǎo)并建立了輝瑞的遺傳學(xué)團(tuán)隊。當(dāng)時，輝瑞的一款白介素6（IL6）抗體已經(jīng)處于臨床II期。根據(jù)生物學(xué)及商業(yè)上的判斷，系統(tǒng)性紅斑狼瘡被選定為適應(yīng)癥。而羅氏的IL6受體抗體則選擇了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥，且已進(jìn)入臨床III期。

在2013年年底，Nature上首次發(fā)表了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的全基因組關(guān)聯(lián)實驗，數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，IL6受體的遺傳變異與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎強烈相關(guān)?；诖?，他帶領(lǐng)團(tuán)隊按照此遺傳變異做了一系列分析，發(fā)現(xiàn)IL6受體的遺傳變異與系統(tǒng)性紅斑狼瘡沒有相關(guān)性。

此后的臨床數(shù)據(jù)也驗證了邴楠博士的遺傳學(xué)數(shù)據(jù)判斷：輝瑞的IL6抗體在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床II期沒有達(dá)到有效終點、而羅氏的IL6受體抗體在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的III期獲得成功，并最終獲批。這也是他第一次親身感受到，遺傳學(xué)數(shù)據(jù)在新藥研發(fā)上的指導(dǎo)作用。

遺傳學(xué)團(tuán)隊的價值得到公司內(nèi)部認(rèn)可后，邴楠博士參與了輝瑞幾乎所有自免疾病前期藥物項目的開發(fā)，利用遺傳學(xué)數(shù)據(jù)衡量項目立項的依據(jù)，推動多個項目進(jìn)入臨床。其中就包括TL1A抗體項目。當(dāng)時，輝瑞是全球首家做TL1A藥物研發(fā)的藥企。但其內(nèi)部對推動TL1A項目是有爭議的，因為缺乏有效的與TL1A相關(guān)的動物模型，以及對TL1A抗體某些特性上的顧慮，輝瑞內(nèi)部一度將TL1A重新進(jìn)行評估，甚至考慮停止研發(fā)。

邴楠博士根據(jù)遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，提出了對TL1A靶點在炎癥性腸病上的強烈支持：TL1A及其受體DcR3在全基因組關(guān)聯(lián)上與炎癥性腸病強烈相關(guān)。而這種受體和配體在全基因組關(guān)聯(lián)上展現(xiàn)出與同一疾病顯著關(guān)聯(lián)的現(xiàn)象非常少見。

在邴楠博士提供的充分細(xì)致的遺傳學(xué)數(shù)據(jù)支持下，輝瑞管理層最終決定將該管線推向臨床，其后臨床二期數(shù)據(jù)果然表現(xiàn)優(yōu)秀。2023年下半年，輝瑞和Roivent將其共同擁有的用于治療炎癥性腸病的新型TL1A抗體，以72億美元轉(zhuǎn)讓給羅氏。

一個個項目從邴楠手上走過，多樣化且真實有效的數(shù)據(jù)表現(xiàn)，讓他意識到，遺傳學(xué)數(shù)據(jù)分析，有顯著系統(tǒng)性降低新藥研發(fā)風(fēng)險的能力。

用他的話說，“什么樣遺傳學(xué)數(shù)據(jù)支持的靶點最終可能走到成藥？什么程度的遺傳學(xué)證據(jù)可以判斷項目的成??？這條路的規(guī)律慢慢變得清晰，并不是僅限于某個具體的項目，而是能規(guī)律性地重復(fù)。這意味著我們還能做更多?！?/p>

創(chuàng)業(yè)順理成章地成為下一個選擇。于是，邴楠和共同合伙人章東博士共同創(chuàng)建了自己的公司，探索新藥研發(fā)的途徑。章東博士原為德國默克腫瘤免疫學(xué)總監(jiān)，擁有15年默克雪蘭諾免疫治療藥物研發(fā)經(jīng)驗和9年哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的學(xué)界經(jīng)驗，領(lǐng)導(dǎo)了超過10款抗體新藥研發(fā)，包括全球第四個獲批的抗PD(L)-1抗體Avelumab。

兩位在制藥界打拼近20年的“老將”強強組合，充分發(fā)揮了邴楠在遺傳學(xué)方面的積累以及章東在新藥開發(fā)上的經(jīng)驗，將遺傳學(xué)數(shù)據(jù)分析的方法論平臺化，推動更多FIC新藥的研發(fā)。

他們把新公司命名為“D2M”（丹碼生物），即Data to Medicine（數(shù)據(jù)驅(qū)動藥物創(chuàng)新）。

丹碼“出發(fā)”

作為一家新生的創(chuàng)新藥企，丹碼生物的發(fā)展節(jié)奏是相當(dāng)快的。

2020年，丹碼生物在波士頓成立，隨后在蘇州搭建中國團(tuán)隊。在很短時間內(nèi)，丹碼吸引了眾多包括出自哈佛，麻州理工遺傳信息和生物研究領(lǐng)域的頂尖人才，以及在國際制藥龍頭企業(yè)耕耘多年的制藥行業(yè)專業(yè)人士。

現(xiàn)今，丹碼生物不僅擁有強大算力，以及數(shù)據(jù)挖掘、清理、計算方面的生物信息學(xué)人員，還有能夠應(yīng)用遺傳學(xué)結(jié)論，將制藥工業(yè)知識融會貫通的藥物研發(fā)人員。

丹碼于2020年8月完成了pre-A輪融資。成立不久就趕上了疫情，但這并沒有打亂丹碼的節(jié)奏，2022年兩條核心管線DM926、DM919的臨床前數(shù)據(jù)，分別在AACR年會和SITC年會上首次披露。緊接著，丹碼生物完成了由德聯(lián)資本、龍磐投資、融匯資本參與的A輪融資。在創(chuàng)新藥企“融資寒冬”的當(dāng)下，難能可貴。

2023年底的IND獲批，是丹碼生物由臨床前邁入臨床階段的重要節(jié)點，這也是驗證其方法論“虛擬用藥”和“虛擬臨床”的真正起點。這是邴楠對遺傳學(xué)平臺分析的通俗化描述。他進(jìn)一步解釋，傳統(tǒng)藥物研發(fā)是先觀測動物模型，再進(jìn)入人體臨床試驗?！芭R床I/II期是藥物首次在病人身上來真實評估其臨床效應(yīng)，大部分新藥研發(fā)項目在這個階段無效失敗。我們的想法，是通過遺傳學(xué)的數(shù)據(jù)，直接觀測靶點對人體相關(guān)適應(yīng)癥的影響?！?/p>

“具體來說，就是擁有某些遺傳變異的人，就相當(dāng)于“先天”使用某種藥物，調(diào)整了某個基因或蛋白質(zhì)的表達(dá)或功能。沒有這樣遺傳變異的人，就是未使用藥物的對照組。如同臨床隨機對照試驗，通過統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)可分析出，兩組人群在某些疾病風(fēng)險上是否有所區(qū)別。這就是虛擬用藥和虛擬臨床。”他表示。

要實現(xiàn)這一目標(biāo)，丹碼需要篩選大量遺傳學(xué)數(shù)據(jù)中遺傳變異對基因和蛋白質(zhì)的改變，對應(yīng)到疾病上，從而篩選出藥物的靶點方向。

基于此，丹碼生物的核心是搭建了INGENUITI?靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)平臺，開發(fā)其獨特的大數(shù)據(jù)運算方法系統(tǒng)，深度挖掘，規(guī)范化整理海量公開遺傳數(shù)據(jù)，形成自有數(shù)據(jù)庫；整合這些遺傳數(shù)據(jù)對蛋白，轉(zhuǎn)錄表達(dá)和功能，以及疾病的影響，運用孟德爾隨機化和共定位分析等方法學(xué)來判斷靶點與疾病的因果關(guān)系，并相互印證，挑選出和疾病因果強相關(guān)性的靶點進(jìn)行藥物開發(fā)。

目前，幾條核心管線都是通過這一平臺發(fā)掘出來的。據(jù)邴楠介紹，進(jìn)展最快的DM919 為靶向MICA/B 蛋白的單克隆抗體，最初就是在INGENUITI?靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)平臺篩選中顯示出MICA/B 蛋白與一系列腫瘤的強相關(guān)性，且大多都是PD1反應(yīng)率相對低的腫瘤類型。

在下一階段，丹碼生物看到的是更廣闊的自免疾病，這也是邴楠博士曾長期耕耘的領(lǐng)域。邴楠很明確地表示：“在自免疾病中，用遺傳學(xué)方法去發(fā)現(xiàn)靶點、投入藥物研發(fā)的邏輯，已經(jīng)被業(yè)界認(rèn)可?；仡櫺詠砜?，多數(shù)重磅藥物出現(xiàn)的靶點和自免疾病之間都有強烈的遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)支持?！?/p>

自免疾病有80多種，全球最少有10%的人群都有自免疾病，而多數(shù)的自免疾病還處在無藥可用的情況。通過INGENUITI?平臺上，丹碼生物團(tuán)隊有信心在多個缺乏有效療效的免疫疾病中尋找到下一個重磅藥物的靶點，和下一個創(chuàng)新型的FIC分子。

對于未來，邴楠的態(tài)度也相當(dāng)開放。他表示，在這幾條核心管線之外，還儲備多個全球首創(chuàng)靶點，將以內(nèi)部開發(fā)和外部合作兩種方式驅(qū)動，盡快將靶點轉(zhuǎn)化為藥物。

丹碼生物的研發(fā)模式基于遺傳學(xué)數(shù)據(jù)平臺，開發(fā)FIC的管線，期待丹碼以自己獨特的研發(fā)模式，為創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的生態(tài)做出貢獻(xiàn)。